Semiz Ali Paşa; Hersek Sancağı’nda Praca’da bulunan Hristiyan bir ailenin çocuğudur. Ailece Müslüman olmuşlardır. Çok iri, şişman ve uzun boylu olduğu için kendisine “Semiz” lakabı verilmiştir. Babası Müslüman olmadan önce devşirme olarak 1520’li yıllarda İstanbul’a getirildi. Enderun’da eğitim gördü ve 1545’te mezun oldu. 1546’da yılında yeniçeri ağası ve takiben Rumeli beylerbeyi oldu. 1549’da vezirlik ve sonrasında Mısır beylerbeyliği görevine getirildi. 1553’e kadar burada kaldı. Sultan I. Süleyman’ın Şah İsmail ile yaptığı sefere katıldı. 1561’de Damat Rüstem Paşa’nın vefatıyla Vezir-i Azam oldu ve 1565’te vefat edene kadar vazife yaptı.

Avrupa’da barış ortamının sürmesini sağlamak için gayret gösterdi. 1562’de 8 yıl süreli bir sulh imzalandı. Semiz Ali Paşa’nın sadaret döneminde önemli bir olay da İstanbul’un tarihinin en büyük sel felaketi ile karşılaşması oldu. 1563’te bir gün bir gece devamlı olarak şiddetli yağmur yağdı. Halkalı Deresi hiç görülmemiş şekilde yükselip seller ortaya çıktı. Birçok yer su altında kaldı. Yıldırımlar sebebiyle yangınlar çıktı. Çok sayıda insan öldü.

I. Süleyman da bu sel sırasında sürek avı için Yeşilköy’de bulunmaktaydı. Sığındığı köşk de seller altında kaldı. Enderun ağaları padişahı sırtlarında taşıyarak sel alanından kurtardılar. Sel sonrası Kanuni Sultan Süleyman Han Mimar Sinan’ı vazifelendirerek neredeyse bütün su yollarını ve kemerleri köprüleri imar ettirdi. Semiz Ali Paşa’nın devrindeki en mühim fetih hareketi ise Malta adasının fetih hamlesidir. 1565’te sadrazamlık görevine devam etmekte iken beklenmedik bir nedenle vefat etti. Kabri Eyüp Camii avlusunda Hacı Beşir Ağa Türbesi’nin yanındaki hazirededir. Kaynaklarda kıvrak zekalı, siyaseti iyi, güler yüzlü, nüktedan ve hoşsohbet olduğu geçmektedir.

Latifeleri, güzel sözleri vardır. Nükte ve latifeleri İstanbul devlet ricali ve halk arasında gayet yaygınca bilinip kulaktan kulağa yayılmıştır. Hatta bazıları yazılmış latife namelerde de yayınlanmıştır. Uzun boylu ve gayet şişman olduğu için kendisini çekecek at bulunmaz olması alaya alınmıştır. Bir fakir arzuhal verirken afyon kutusunu düşürünce “Efendi, kıblenümanız düştü, alınız” deyip, adam kutuyu alırken kapak açılıp afyonlar saçılınca “teşbih koptu, toplayınız” dediği bildirilir. Halka devlet nimetleri hakkında çok vaatlerde bulunması halk arasında bunlara “Ali Paşa vergisi” deyiminin kullanılmasına yol açmıştır. Devlet ileri gelenlerinin Semiz Ali Paşa’nın karşıtı olduğu Malta Şövalyelerine karşı deniz seferine çıkan donanmayı Yedikule önlerinde uğurladıktan sonra dönerken “Paşalarımız Malta kalesini helvadan sanıp yemek isterler” diye tenkit etmiştir.